利福布汀的药理特性和临床应用

一、利福霉素的药物种类

利福霉素类药物有：利福霉素B二乙酰胺、利福平等。目前在临床应用的有利福平、利福喷汀及利福布汀。

利福平是其中药效最好、目前应用最多的一种，不仅抗菌谱广，能用于多种细菌感染性疾病，而且与其他药物之间无交叉抗药性，对结核病的疗效尤为突出，是治疗结核病的第一线药物。

二、利福布汀的药理特性和临床应用

一般耐受性较好，病人的尿液，粪便，唾液，痰，汗，眼泪，皮肤可被利福布汀染成棕黄色，隐形眼镜常持久染色。中断治疗的原因有皮疹、胃肠道反应、中性粒细胞减少，偶尔出现血小板机能不全。发生率小于1%的不良反应包括流感样综合征、肝炎、溶血、关节痛、骨髓炎、呼吸困难。尚未完全确立的不良反应包括惊厥、麻木、失语、非特异性T波改变。

HIV阳性患者单用利福布汀做预防性治疗时偶尔出现葡萄膜炎，若剂量增大，发生率也增高。可使用氢化可的松眼药水治疗，重症者可能数周后症状才能缓解。一旦出现葡萄膜炎应暂停利福布汀。轻症者可以再次使用，若症状复现则必须停用。分枝杆菌

利福布汀对许多分枝杆菌均有抗菌活性，对 MAC的MIC（0.25mg/L）低于环丙沙星、氯苯吩嗪、克拉霉素、阿奇霉素、异烟肼、乙胺丁醇和阿米卡星，是利福子的1/2～1/16。对MAC的最低杀菌浓度（MBC）通常是MIC的16～32倍。对结核分枝杆菌的体外抗菌活性是利福平的2～4倍，被认为是由于利福布汀与RNA多聚酶β亚基有更高的亲和力。对麻风分枝杆菌的MIC（0.2mg/L）是利福平的1/2。对其它非典型分枝杆菌（包括堪萨斯分校杆菌，海分枝杆菌，牛结核分枝杆菌，嗜血分枝杆菌等）的MIC<2mg/L。利福布汀对MAC具有抗菌后效应（PAE），且此效应与药物浓度呈正比。对结核分枝杆菌的PAE可达数天，但药物必须与细菌接触24h以上才有此效应。通常其它抗分枝杆菌药如异烟肼、氯苯吩嗪、环丙沙星、阿米卡星、罗红霉素等与利福布汀合用对抗菌活性具有不同程度的相加作用。MAC和结核分枝杆菌对利福布汀的原发耐药率较低，仅为利福平的1/100～1/ 1000，经诱导后耐药率的增加也远低于利福平。

利福布汀是一个高亲脂性药物，具有极强的膜透过能力，可浓集于中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞内。利福布汀对MAC、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌在巨噬细胞内的抗菌活性较利福平强。若与环丙沙星、乙胺丁醇、阿米卡星等药联用可增强胞内杀菌活性。

利福布汀对MAC感染鼠的疗效与药物敏感度、剂量、给药时间和疗程有关，体内抗MAC效果优于阿齐霉素和利福喷汀。乙胺丁醇和克拉霉素的联合治疗效果好于单独用药。利福布汀对结核分枝杆菌感染鼠的治疗效果优于异烟肼，对异烟肼耐药菌同样有效，且治疗周期更短。

其它细菌及微生物

除分枝杆菌外，利福布汀对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和酿脓链球菌也有很强抗菌活性（MIC< 0.01mg/L），对肺炎链球菌和粪链球菌活性较弱（MIC分别为1.25和25mg/L），对肠杆菌科细菌抗菌活性很弱，但在某些促渗透多肽的作用下可提高活性。另外，利福布汀对奈瑟氏球菌、嗜血菌、军团菌、弯曲菌也有强抗菌活性。其中对杜氏嗜血菌、空肠弯曲菌和幽门螺杆菌的MIC分别为0.016、0.62和0.0078mg/L。利福布汀对砂眼衣原体的MIC<0.008mg/L，且不被诱导耐药。利福布汀对鼠弓形体有效，能显著提高弓形虫感染鼠的存活率。体内过程与药物动力学

利福布汀口服吸收较差，生物利用度约为20%，食物影响吸收速度仅不影响吸收程度[表现为血药峰浓度降低，达峰时间延长，但药一时曲线下面积（AUC）不变]。利福布汀能透入各种组织与体液，尤以胆道中浓度最高，可达血药浓度的300～500倍，脑脊液中含药量较低，约为血药浓度的50%。正常人口服 600mg后3h达峰浓度0.4～0.6mg/L，远低于利福平（12～14mg/L）。血浆半衰期个体差异较大，平均为45±16h，远大于利福平（3.5±0.8h）。血浆蛋白结合率为72%～85%，分布容积为45±17L/kg，总体清除率为0.69±0.32L/（h·kg）。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。药物经肝药酶代谢，主要代谢产物为25－O-去乙酰利福布汀和31- OH-利福布汀，前者有与母体相同的抗菌活性，后者抗菌活性为母体的1/10。肝功能轻度损害时，体内药物动力学行为无明显改变；当肝功能受损严重时，AUC增加明显。肾功能不全时，末发现药物蓄积现象，性别和年龄对其体内过程无明显影响。同利福平一样，利福布汀对肝微粒体酶有诱导作用，连续用药10d，AUC下降38%，血药浓度也逐渐下降。

药物相互作用

由于利福布汀能诱导肝微粒体酶，因此作为肝微粒体底物的药物若同时服用，代谢要受影响，如齐多夫定与利福布汀合用，其血药峰浓度下降48%，AUC下降32%。相反，利福布汀与具有酶抑制作用的药物合用时，其本身代谢也要受影响，如与氟康唑合用，其血药峰浓度和AUC均增大，血药清除率降低。利福布汀与克拉霉素的作用具有双向性，前者可加速后者的代谢进程，而后者可延缓前者的代谢进程。 MAC感染

一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明，单剂量给予艾滋病患者利福布汀300mg，可有效降低MAC感染的发生率。患者的耐受良好，长期给药无耐药菌出现。对于艾滋病患者MAC感染的治疗多采取联合用药，如利福布汀、氯苯吩嗪、异烟肼、乙胺丁醇四联疗法，6个月内痰菌阴转率达70%。但另外的研究表明，大环内酯类抗生素（克拉霉素，阿奇霉素）和乙胺丁醇二联疗法的疗效似乎更好。

结核分枝杆菌感染

艾滋病患者的结核分枝杆菌感染多采取联合化疗。在一项对照研究中，利福布汀+异烟肼在6个月疗程中痰菌阴转率和临床症状体征的改善与利福子+异烟肼相似，但利福布汀阴转时间更短。多中心对照研究表明，利福布汀联合其它抗结核药治疗结核分枝杆菌感染（无HIV感染）在痰菌阴转和临床症状改善上优于利福平，150mg剂量组与300mg剂量组的疗效相当，但不良反应发生率更低。对多重耐药（利福平和异烟肼）结核分枝杆菌的治疗，利福布汀的痰菌阴转率可达34%，大多数患者的临床症状消失。 1.HIV/AIDS合并活动性结核病人在没有其他抗结核药物联合治疗的情况下，利福布汀不能用于预防MAC，易导致结核分枝杆菌对利福布汀和利福平产生耐药。目前还没有证据说明利福布汀可用于结核病的预防治疗，需要同时预防结核病和 MAC的患者应同时口服INH和利福布汀。 2.妊娠期：动物实验中本品对胎儿骨骼生长有影响，故妊娠妇女只有在利大于弊时方可使用。

3.合并严重肾功能损害的剂量应减半，而轻、中度肾功能损害者无需调整剂量。

4.1岁以下婴儿每日平均剂量为18.5mg/kg，2～10岁8.6mg/kg，14～16岁4mg/kg。其不良反应主要包括白血病、中性粒细胞减少和皮疹，还有角膜沉积症，但并不影响视力。喂药时最好与食物混合。

5.逾量处理：洗胃后向胃内注入活性炭糊，可以帮助吸收胃肠道内残存的药物。由于85%的利福布汀与蛋白结合，它广泛分布在组织内，很少通过尿道排泄，因此血透和利尿都不能有效减少患者体内残存药物。

三、利福布丁可以引起类利福平样发热吗

可以。根据查询中国化工企业联盟网显示，利福布汀胶囊(明希欣)，对利福布汀及其它利福霉素类过敏的患者禁用，患者在服药期间出现发烧症状，这就是患者身体对药物过敏的一种反应现象。利福布汀是一种半合成利福霉素类药物，为利福霉素的螺旋哌啶衍生物，对结核杆菌的抑制作用比利福平约强4倍。

四、利福布丁的基本信息

中文名称:利福布丁

中文别名:利福布汀;4-N-异丁基螺哌啶利福霉素S;4-脱氧-3,4-[2-螺(N-异丁基-4-哌啶基)]-(1H)-咪唑并-(2,5-双氢)利福霉素S;螺哌啶利福霉素S

英文名称:Rifabutin

英文别名:4-N-ISOBUTYLSPIROPIPERIDYLRIFAMYCIN S; RIFABUTINE; 1,4-dihydro-1-deoxy-1’,4-didehydro-5’-(2-methylpropyl)-1-oxo-rifamycinxi; 1,4-dihydro-1-deoxy-1’,4-didehydro-5’-(2-methylpropyl)-1-oxorifamycinxiv; 1’,4-Didehydro-1-deoxy-1,4-dihydro-5’-(2-methylpropyl)-1-oxo-; 4-deoxo-3,4-(2-spiro(n-isobutyl-4-piperidyl)-2,5-dihydro-1h-imidazo)-rifamyc; Ansamycin;(9S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-6,18,20-trihydroxy-14-methoxy-7,9,15,17,19,21,25-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-5,10,26-trioxo-3,5,9,10-tetrahydrospiro[9,4-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)furo[2',3':7,8]naphtho[1,2-d]imidazole-2,4'-piperidin]-16-yl acetate

CAS:72559-06-9

分子式:C46H62N4O11

分子量:847.0047

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