多潘立酮口腔崩解(对乙酰氨基酚口腔崩解片)

一、口崩片的优缺点

口崩片的优点：

1）吸收快、生物利用度高

2）口腔崩解片不必用水送服，大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。

3）避免肝脏的首过效应

口崩片的缺点：

1）药物的口感问题，砂砾感的难题

2）包装运输问题

二、口腔崩解片的制备方法

制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solid state dissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。

冷冻干燥法辅料的选择冻干速溶片的处方包括主药、基质及其他辅料，冻干后使制剂具有一定的形状和强度。为了使冷冻干燥制备的片剂酥松多孔，药物溶液或混悬液中必须保持一定量的气泡，制备的关键首先采取/速冻。其次，可在药物溶液中加入一种或几种表面活性剂，表面活性剂有月桂醇硫酸钠!卵磷脂!吐温和司盘等。为了使药物在混悬液中分布均匀，可以加入一定量长链高分子物质，如多肽类(加明胶或脱水明胶);多糖类(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和淀粉等);胶类(加阿拉伯胶、黄原胶、树胶)，纤维素类、海藻酸盐类、PVP、聚乙烯醇等，同时也可保持小气泡。

根据不同处方需要还可加入其它辅料，常用的有润湿剂(乙醇)，着色剂(氧化铁类)，防腐剂、抗氧剂及香料等。

制备工艺冷冻干燥法制备速溶片的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体，再于真空条件下，从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥产物一般都呈结构疏松，内富细小空隙，能迅速吸收水溶解通过加快冷冻速度，可以使有些药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变，使结晶颗粒粒径减小，增大比表面积，或使有些药物产生能量较高的亚稳态或无定形态，这两者都使药物的溶解度和溶解速度增大。冷冻干燥的这些特性被用来制备迅速起效的口溶片和速释片。Wong等[9]选用黄原胶!明胶和甘露醇为基质采用冷冻干燥技术制备了法莫替丁口溶片。

目前，文献报道冷冻干燥工艺制备口溶片药物有盐酸苯丙醇胺、奥沙西泮、劳拉西泮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平和盐酸地芬尼多等，制备速溶片的有盐酸美克洛嗪、沙奥西潘和盐酸地芬尼多等。Sam等[16]根据冷冻干燥技术制备了氢氯塞嗪的口腔速溶片，以黄原胶(xanthan gum)、明胶、PEG6000为基质和辅料，黄原胶作为助悬剂，以PVC水泡眼作为成型材料Wyeth研究了一种新型快速溶解的剂型Zydis，此剂型能在少量水中或舌上，10s内崩解，主要用于片剂或胶囊吞咽困难的病人。Merck公司[12]用Zydis速溶剂型制备技术，上市了法莫替丁口溶片，商品名为Pep2cidinRapitab，价格与普通制剂相同，国内尚无此类新剂型。

喷雾干燥工艺将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂的静电荷相同。然后加入药物及粘合剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性及崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HP和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。

粉末直接压片法本法成本低，工艺过程简单，节能省时，有利于片剂的连续化和自动化生产。多采用具有较强可压性及崩解性的微晶纤维素（MCC）为填充剂，和崩解性能较强的崩解剂，如CCNa和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片剂可在短时间内崩解。

新的辅料：用球状MCC[Avicel PH-M系列，粒径7～32μm]和低取代羟丙纤维素L-HPC（9∶1）制得对乙酰氨基酚或维生素 C的口崩片； Shu等按处方D-甘露醇和PVPP（9∶1）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、PVPP 4%、硬脂酸镁0.5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解时间33s。实验表明，处方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比两者单用制得的片剂硬度大，更符合口崩片的制剂要求。Ishikawa等先用挤出法以 Eudragit E-100为矫味剂制得药物颗粒，再加赋形剂（MCC-L-HPC，8∶2）制得口崩片。

目前口崩片普遍存在物理强度较低、易脆碎的问题，运输与贮藏不便。为提高口崩片的机械完整性和抗张强度，Sugimoto等用无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂，直接压片制备的口崩片孔隙率高、渗透性好。热分析和粉末X-射线衍射测定表明，该片剂在贮藏过程中无定形蔗糖发生转晶，在片剂内形成固体桥（solid bridges）而成为新的内部接触点（internal contact points），将无定型蔗糖与甘露醇紧密结合在一起，片剂的抗张强度增大。这种转晶法是有效增强口崩片机械强度的方法。Bi等采用MCC、压片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤藓醇（erythritol）制备口崩片。用效应面图和等高线图优化得到的口崩片有足够的抗张强度，且口感良好。为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题，可先将药物以天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道，加入60%~95%(vPv)的非直接压片填充剂(如甘露醇、山梨醇等)，再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30~50分钟，均匀后加入1.5%~2%润滑剂，再混合5~10分钟，压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好(甘露醇溶解时吸热，口感清凉)。

闪流(flashflow)技术 fuisz公司使用闪热(flashheat)及闪切(flash shear)技术，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形态存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好，适于直接压片的微小颗粒，再以较小的压片力进行压片，达到口腔速溶的目的。目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术、用于口腔崩解片的研制，固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后采用适当的方法挥发掉第二种溶剂，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的，但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。

湿法制粒压片法若主药流动性差且剂量较大，可选用湿法制粒压片工艺。制备方法与普通片相同，制得的口崩片崩解时间和溶出度均符合要求。说明采用国内现有设备，运用适宜的辅料和工艺可得到合格的口崩片。Abdelbary等采用亲水蜡质材料PEG-6-硬脂酸酯（商品名Superpolystate，PEG-6-stearate，mp33～37℃，HLB值为 9）为黏合剂制粒压制口崩片。

Superpolystate不仅可作为黏合剂用于增大口崩片的物理张力，且可在口腔中迅速溶解，有助于口崩片的崩解。

制备时，Superpolystate可通过两种不同的制粒方法：湿法制粒（wet granulation），即用这种蜡质材料与蒸馏水形成的o/w型乳剂作为黏合剂制粒；

熔融法制粒（melt granulation），即保持制粒温度（42±2）℃，使其处于熔融状态作为黏合剂。

实验中以对乙酰氨基酚为模型药物，D-甘露醇为赋形剂，分别用两种方法制粒并用激光衍射法比较了两种方法所得颗粒的粒径分布，同时用扫描电镜（SEM）检测其形态学特征。还评价了内加交联羧甲纤维素钠（CCNa）作为崩解剂的可能，发现内加2%（w/w）的CCNa作为崩解剂可大大缩短崩解时间，同时不会影响片剂的硬度和脆碎度。结果两种制粒法所得的片剂硬度都较好且不易脆碎，用这种材料可以制得硬度为（47.9±2.5）N，崩解时间为（40±2）s的口崩片。

文献用乳糖为赋形剂，水为润湿剂，采用湿颗粒压片法（wet compression method）制备口崩片。即将制得的湿颗粒直接压片，所得的湿片置60℃干燥3h即得。口崩片室温放置12h后可进行各种性能的测定。优化工艺制得的口崩片抗张强度（tensible strength）大于 0.5MPa，崩解时间小于30s，均符合要求。但由于压片前湿颗粒中含水量不易控制，压片过程中易黏冲，操作较困难，因此须进一步研究。此方法主要采用2种溶剂，第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，然后再采用一定的方法挥发掉第二溶剂，获得高孔隙率的载体骨架。此技术对溶剂、载体、药物的选择十分严格，一般要满足以下条件：药物、溶剂、载体之间无相互作用。第二溶剂冰点高于第一溶剂。药物及载体溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂。此工艺工业化生产难度较大，成本过高，如果采用有机溶剂，溶剂的残留及安全问题也不可忽视。

喷雾干燥工艺将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒，再加入药物及其它辅料，以普通压片技术制备成速溶片，当片剂遇到唾液后，颗粒间由于存在静电荷而使片剂迅速崩解。

辅料

制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。

三、口崩片和普通片的区别

口崩片和普通片的区别在于口腔解片方便服用，生物利用度高。

片剂因其质量稳定，剂量准确，服用和携带方便，而成为目前最常用的剂型之一。但因片剂是加压成形，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难。口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，置于舌面，遇唾液迅速崩解后借助吞咽，药物即可进入胃的片剂。因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

口腔崩解片具有以下特点：

一、吸收快、生物利用度高：

口腔崩解片适用于需快速起效的药物。一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片。

二、服用方便：

口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不用水直接服下。

三、降低副作用：

口腔崩解片的胃肠道反应率低。药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，使药物在胃肠道内可大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道局部的刺激。

四、避免首过效应：

由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

五、局部治疗作用：

普通口服固体制剂到达胃后即被迅速排空。而含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物可在胃内滞留5.5小时，适合对幽门螺杆菌感染患者的治疗。

口腔崩解片适合老人和儿童口服，对于因呕吐而无法吞咽的化疗患者更具优势。此外，在野外工作而饮水不便者，同样也可选择口腔崩解片。

四、什么是口腔崩解片

国家医保的口服常释剂型包括:

1,普通片剂(片剂.肠溶片.包衣片.薄膜衣片.糖衣片.浸膏片.分散片.划痕片)。

2,硬胶囊。

3,软胶囊（胶丸）。

4,肠溶胶囊。

口腔崩解片不属于口服常释剂型，国家医保目录标注口腔崩解片的才是医保品种，没有标注的口腔崩解片不能列入医保。

以上指西药,中成药剂型不单列。

标注的剂型

包含的剂型

口服常释剂型

普通片剂（片剂、肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片）、硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊

缓释控释剂型

缓释片、缓释包衣片、控释片；缓释胶囊、控释胶囊

口服液体剂

口服溶液剂、口服混悬剂、干混悬剂、口服乳剂、胶浆剂、口服液、乳液、乳剂、胶体溶液、合剂、酊剂、滴剂、混悬滴剂、糖浆剂（含干糖浆剂）

丸剂

丸剂、滴丸

颗粒剂

颗粒剂、肠溶颗粒剂

口服散剂

散剂、药粉、粉剂

外用散剂

散剂、粉剂、撒布剂、撒粉

软膏剂

软膏剂、乳膏剂、霜剂、糊剂、油膏剂

贴剂

贴剂、贴膏剂、膜剂、透皮贴剂

外用液体剂

外用溶液剂、洗剂、漱口剂、含漱液、胶浆剂、搽剂、酊剂、油剂

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